Contexte : La microglie, cellule résidente du cerveau est la principale cellule effectrice de la réponse immunitaire à la suite des traumatismes du SNC dont l’ischémie. Semblable aux macrophages dérivés des monocytes du sang périphérique, la microglie maintient l’homéostasie tissulaire en éliminant les agents pathogènes, les débris cellulaires  et les protéines aberrantes du parenchyme cérébral.   Elle joue également un rôle dans le développement du cerveau et divers troubles neurologiques et neurodégénératifs (Orihuela et al. Br j Pharmacol. 2016). En réponse au changement d’environnement, les microglies modifient  leur phénotype, un phénomène appelé activation microgliale. Parmi une gamme de phénotypes associés à des fonctions, les microglies activées sont divisées en deux sous-types principaux. Ainsi,le phénotype classique « M1 » est caractérisé par une activité pro-inflammatoire due à la libération de facteurs pro-inflammatoires (IL-6, IL1b, TNF-α) provoque des réponses neuroinflammatoires. A l’inverse, le phénotype alternatif « M2 » caractérisé par une activité anti-inflammatoire basée sur la libération de facteurs anti-inflammatoires (IL-10, TGF-β, IGF-1) joue un rôle dans la neuroprotection (Lijuan Zhang et al. Front cell neurosci, 2018).

Dans le cadre de l’hypoxie-Ischémie néonatale, les microglies au repos, se multiplient et modifient leur phénotype en M1. Les cellules microgliales de phénotype M1 produisent au site de lésion des cytokines, des chimiokines, des espèces réactives à l’oxygène (ROS) et des métalloprotéases matricielles qui vont induire la mort neuronale . Cette mort neuronale affecte le développement cérébral et est responsable à long terme de troubles neuronaux et mentaux (Hu et al, Nat Rev Neurol, 2015).

L’équipe a montré ces dernières années 1) que l’injection de lactate après un accident d’HIN était neuroprotectrice (approche curative) (Roumes et al, J Cereb Blood Flow Metab, 2021) et 2) qu’une supplémentation maternelle en polyphénols aux rates gestantes réduisait fortement les lésions d’HIN (approche préventive, intergénérationnelle et nutritionnelle) (Dumont et al, Front Neurosci, 2020).

Objectif :

Notre projet vise d’une part à évaluer la modulation pro-inflammatoire/anti-inflammatoire de la microglie en présence de lactate/polyphenols et d’autre part à mieux appréhender les mécanismes moléculaires impliqués dans la modulation métabolique et phénotypique des microglies, induite par le lactate et les polyphénols conduisant à une neuroprotection dans un contexte mimant l’HIN.  La complexité due aux interactions entre microglies, neurones et astrocytes sera prise compte.  La compréhension des liens entre les facteurs bioénergétiques et l’activation microgliale permettra d’explorer le potentiel du lactate pour le traitement de l’ischémie cérébrale.