Projet LPCBioMab
Lancé en 2023, le projet LPCBioMab (ANR 2023-2027, porté par le Dr G. Clofent-Sanchez, 271k€) combine thérapie et diagnostic de l’athérosclérose au sein d’un complexe lipoprotéique (LPC).
Le cœur de ce projet repose sur la conception de molécules d’HDL reconstituées ou HDL-like dans lesquelles seront incorporées, en tant qu’agents thérapeutiques de l’ApoA1 fonctionnelle (pour ses propriétés biomimétiques) et de l’acide linoléique conjugué (CLA).
L’apport d’ApoA1 non oxydée vise à restaurer localement l’efflux du cholestérol cellulaire et potentiellement à induire un phénotype anti-inflammatoire des MP au niveau des lésions. Le CLA, en plus de ses propriétés immunorégulatrices, pourrait ralentir la formation des cellules spumeuses en inhibant la phagocytose d’oxLDL et en induisant les récepteurs ABCA1 et ABCG1 (impliqués dans l’excrétion du cholestérol cellulaire via les HDL) [1].
Ces HDL-like seront couplées à des AcHu anti-MP athérogènes, ainsi qu’à des anticorps anti-ApoA1 oxydée propriétaires déjà testés dans les plaques d’athérome [2] (en collaboration avec le Pr Venkataraman, CBST, VIT université, India), pour concentrer l’effet thérapeutique dans les zones vulnérables des plaques. Les propriétés de ciblage et les effets athéroprotecteurs (inhibition de la progression de l’athérosclérose et réduction de l’inflammation) seront évalués dans le modèle animal Apoe-/-. Pour le suivi de la thérapie, une molécule HDL-like sans CLA chargée avec un alliage de fer-platine sera développé pour une détection par IRM.
[1] Bruen, R., Fitzsimons, S. & Belton, O. Br J Clin Pharmacol. 2017 Jan;83(1):46-53.
[2] Lokeshwaran, K. et al. J Immunol Methods . 2019 Nov:474:112637.
Présentation du consortium du projet LPCBioMab
Les partenaires du projet incluent le Pr. C. Cabane (CBMN, Bordeaux) pour la production d’ApoA1 Milano (variant d’ApoA1 associé à une résistance aux maladies cardiovasculaires) et des AcHu anti-MP, le Pr P. Lesnik (UMR-S1166-ICAN, Paris) pour la reconstitution des particules HDL et l’étude de leurs propriétés, et le Dr S. Mornet (ICMCB, Bordeaux) pour son expertise dans le développement de nanoparticules multimodales (IRM, NIRF et microCT), et le CRMSB pour la sélection d’AcHu ciblant les MP athérogènes. Pour démarrer ce projet, nous disposions d’ores et déjà de la sélection d’AcHu anti-Mox/CE (cf. Projet (I)-PolAtheraDiag) réalisée par C. Borowczyk durant sa thèse (2017-2020). Depuis novembre 2023, M. Ragues a pu sélectionner, parmi ces AcHu, ceux présentant une séquence VH-VL correcte, et montrant une interaction spécifique et reproductible, en ELISA puis en cytométrie en flux, avec des MP spumeux générés à partir de donneurs différents. Notre expertise en imagerie TPEF développée dans le cadre du projet (II)-MEAP permettra d’évaluer l’effet thérapeutique in vitro des HDL-like sur l’immunorégulation des MP (diminution de l’AF NADH-like) et sur l’efflux du cholestérol (diminution de l’AF NADH-like). L’aboutissement de ce projet représenterait une avancée significative dans la lutte contre l’athérosclérose, en ouvrant la voie à une approche théranostique novatrice.
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